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Influencia del género en las enfermedades cardiovasculares.

El dolor precordial y la enfermedad coronaria. Mecanismos y diferencias entre ambos sexos.

Autor/a: Puja K. Mehta, Courtney Bess, Suzette Elias-Smale y colaboradores European Heart Journal (2019) 0, 1–8

Introducción


La cardiopatía isquémica (CI) sigue siendo la principal causa de morbilidad y mortalidad en ambos sexos, pero está relativamente menos diagnosticada en las mujeres, o hay un retraso en el diagnóstico y reciben un tratamiento subóptimo, están subrepresentadas en relación a la prevalencia en los ensayos clínicos.

Es más probable que las mujeres tengan un retraso prehospitalario en la presentación después del síntoma inicial (30 minutos en comparación con los hombres, según lo informado por un estudio reciente), así como el diagnóstico de infarto de miocardio (IM) es insuficiente y la prioridad para en los servicios de ambulancia de emergencia es menor; es menos probable que se dispongan a un servicio con capacidad para realizar una intervención coronaria percutánea (ICP) y recibir terapia de reperfusión.

En 846 pacientes con IM con elevación del segmento ST (STEMI, por sus siglas en inglés) y diagnóstico prehospitalario fallido, los predictores de traslado de un hospital a un centro especializado en ICP fueron el género femenino y el IM previo.

Las mujeres tienden a ser mayores, con más comorbilidades como la diabetes, que pueden contribuir a demorar el tratamiento intensivo y, menor uso de estatinas (21.1% vs. 23%).

Si bien actualmente la diferencia entre géneros no es tan notable, un estudio de cohorte reciente de 2.612 pacientes con síndrome coronario agudo no halló diferencia entre sexos en la mortalidad a corto plazo. Sin embargo, un importante registro contemporáneo STEMI en EE. UU. muestra un retraso del tiempo de contacto con la reperfusión en mujeres en comparación con hombres, que estaba independientemente relacionado con mayores tasas de mortalidad femenina.

¿Qué es lo que contribuye a las diferencias que resultan en resultados dispares para la mujer?

La falta de reconocimiento de las diferencias de presentación de la CI en ambos sexos puede, en parte, explicar las disparidades de los resultados en las mujeres en comparación con hombres. Un estudio informó que las mujeres con IM agudo tratadas por médicos de urgencias varones tuvieron una mayor mortalidad en comparación con aquellas tratados por médicas mujeres. Esta diferencia no se observó en los médicos varones que tenían al menos dos colegas médicas o había tratado a más mujeres, lo que sugiere que la diferencia de mortalidad podría mejorarse mediante el entrenamiento.

Por otra parte, hemos demostrado que una red enfocada en mejorar el reconocimiento de los servicios de emergencia de STEMI dio como resultado una mejoría en la mortalidad del sexo femenino/equivalente en el hospital y a largo plazo mortalidad ajustada por edad, lo que sugiere que el tratamiento del STEMI, las disparidades y la mortalidad en las mujeres pueden mejorarse mediante protocolos. Nuevamente, estos resultados indican que la CI femenina se puede mejorar las mujeres mediante el entrenamiento médico y el despliegue uniforme de los protocolos de las guías basados en la evidencia.

¿Por qué existen estos sesgos de género implícitos en la CI?

Históricamente, enfermedad cardíaca coronaria (ECC) y enfermedad de las arterias coronarias (EAC) fueron términos utilizados para describir la estenosis coronaria, aunque en las últimas dos décadas ha quedado claro que el término CI es el más apropiado, porque no todos los pacientes con angina e isquemia tienen estenosis epicárdicas obstructivas.

En particular, son las mujeres las que tienen más probabilidades de presentar signos de isquemia, identificados objetivamente mediante pruebas de estrés o biomarcadores anormales, sin ninguna obstrucción de una arteria coronaria, en comparación con los hombres, aunque paradójicamente tienen más dolor precordial.
Por otra parte, esto parece haber llevado a percepciones erróneas sobre el dolor precordial y el término angina. Los primeros estudios angiográficos importantes determinaron que la enfermedad coronaria en las mujeres con angina típica era menos obstructiva en comparación con los hombres, y un estudio actual demuestra que la caracterización de la angina no es diagnóstica en las mujeres.

Mientras que la angina se refiere a los síntomas y no al proceso de la enfermedad en sí mismo, y aunque la angina puede no estar relacionada con la EAC obstructiva, también en los hombres la identificación histórica de la CI como ECC o EAC ha contribuido a que las mujeres con color precordial reciban diagnósticos de enfermedades inespecíficas y dadas de alta del cuidado y tratamiento de la subespecialidad.

¿Cuánto difieren las mujeres de los hombres con respecto al dolor precordial relacionado con la EAC obstructiva?

Los análisis previos de las diferencias de género del síndrome coronario agudo han mostrado resultados variados, pero la mayoría de los estudios describe el dolor torácico como el síntoma más frecuente en ambos sexos. La angina es también el síntoma más frecuente de la CI estable, tanto en hombres como en mujeres, pero las mujeres presentan con mayor frecuencia angina atípica.

Aunque la angina típica se caracteriza por dolor retroesternal provocado por el esfuerzo y aliviado por el reposo o la nitroglicerina, la angina atípica se presenta con síntomas más diversos, con dolor o molestia no solo en el pecho sino también en los brazos, la mandíbula, el cuello y el área interescapular. Estos síntomas no necesariamente ocurren durante el esfuerzo, sino que pueden surgir después del mismo o desencadenarse por estrés mental o incluso ocurrir en reposo. Los síntomas pueden durar en forma intermitente durante varias horas; las presentaciones atípicas incluyen síntomas más vagos, como fatiga, ansiedad, disnea, dispepsia y náuseas.

¿Por qué difieren las relaciones entre el dolor torácico y la EAC obstructiva, entre las mujeres y hombres?

En la actualidad, está bien establecido que la isquemia miocárdica y el IAM tienen una fisiopatología subyacente más diversa en las mujeres en comparación con los hombres, que incluye la disfunción microvascular coronaria, el vasoespasmo coronario, las erosiones de la placa/microembolias y, la disección espontánea de la arteria coronaria.

Los estudios de evaluación del síndrome de isquemia en las mujeres y otros estudios en todo el mundo demostraron que >50% de las mujeres que tienen CI, también tienen signos y síntomas sugestivos, sin estenosis coronaria epicárdica.

Aquellas con angina persistente experimentan tasas más elevadas de depresión y ansiedad, con reducción concurrente de la capacidad funcional y deterioro de la calidad de vida. Las hospitalizaciones y el uso de modalidades diagnósticas recurrentes para evaluar la angina persistentes y recurrente se asocian con grandes costos de atención médica.

Los hallazgos de los estudios de ICP para el tratamiento de la angina estable en mujeres y hombres con EAC obstructiva vienen a complicar esta desconexión entre la angina y la EAC obstructiva. Por ejemplo, en el estudio ORBITA (que investigó el tratamiento médico óptimo o la angioplastia en la angina de pecho estable), el alivio de la estenosis epicárdica luego de la ICP en pacientes con EAC obstructiva no superó el alivio obtenido con la terapia médica óptima para la angina de la EAC obstructiva.

En el estudio FAME 2, la ICP guiada por la reserva de. flujo fraccional vs. la terapia médica mostró que una gran proporción de pacientes mejoró la angina después de haber sido informado de que no tenían una lesión obstructiva significativa.

Si bien estos datos nuevos sugieren que las relaciones entre el dolor torácico y la EAC obstructiva pueden ser más diversas de lo que se pensaba, se requieren más investigaciones para mejorar los resultados en las mujeres, considerando los conocimientos existentes.

Conocimientos existentes


La angina no se correlaciona con la isquemia miocárdica

Las investigaciones de isquemia silenciosa en la era del monitoreo ambulatorio informan que el 66% de las "anginas" no tienen evidencia de IM, mientras que con frecuencia, el 85% de las isquemias ambulatorias son "silenciosas". En particular, los estudios previos de monitoreo ambulatorio en mujeres y hombres con angina y EAC obstructiva estable o con antecedentes de IM demuestran que la mayoría de los episodios de angina no tiene descenso del segmento ST en el monitoreo Holter.

Si bien la isquemia transitoria que dura solo unos segundos puede ser comprensiblemente asintomática, las depresiones prolongadas del segmento ST suelen ser asintomáticas, silenciosas.

Los informes de dolor precordial en ausencia de isquemia no podrían ser atribuidos a los cambios "límite" del segmento ST. Por otra parte, la gravedad de la isquemia en las pruebas de esfuerzo no se correlaciona con la gravedad de la angina. Una limitación metodológica importante de los estudios ambulatorios es la detección electrocardiográfica de la isquemia, cuya sensibilidad y especificidad es limitada.

La isquemia miocárdica, incluida la isquemia silenciosa, predice un pronóstico cardíaco adverso, mientras que a la isquemia silenciosa se la considera un objetivo terapéutico. Existe una relación entre la carga isquémica silenciosa y el estado de la EAC; por ej., aquellos con EAC obstructiva multivaso tienen episodios isquémicos silenciosos más documentados que la EAC de un solo vaso. Los cambios hemodinámicos con elevaciones de la frecuencia cardíaca y de la presión arterial que preceden a la depresión del ST están documentados, lo que sugiere que el aumento de la demanda miocárdica juega un papel en la isquemia silente.

Hasta el momento no se ha hallado una explicación clara de porqué en el mismo paciente ocurre tanto la isquemia silente como la sintomática. Se han propuesto varios mecanismos para explicar la isquemia silente, incluyendo:

(I) Diversos grados de aterosclerosis subclínica en territorios miocárdicos segmentarios que conducen a un desajuste funcional durante la hiperemia (estrés vasodilatador máximo) o el estrés mental (respuesta vasoconstrictora), que conducen a defectos de perfusión.

(II) Disfunción microvascular coronaria o disfunción del músculo liso.

(III) falta de estimulación de las fibras subepicárdicas del dolor, porque los episodios isquémicos son subendocárdicos

(IV) Variación circadiana de la vasoconstricción.

(V) Umbral del dolor elevado o percepción embotada del dolor.

(VI) Aumento de la actividad adrenérgica. Los estudios muestran que la gravedad de los síntomas de la angina autoinformada puede o no correlacionarse con la carga de isquemia.

> La angina no se correlaciona con la enfermedad coronaria obstructiva.

Décadas de investigación han demostrado que la angina puede ocurrir en personas con o sin EAC obstructiva significativa, y que la angina también persiste en muchos pacientes sometidos a una ICP. Los datos de muchos estudios importantes indican que luego de la ICP, casi un quinto a un tercio de los pacientes quedan con angina persistente o recurrente. Una prueba de reactividad coronaria invasiva puede demostrar anomalías vasomotoras coronarias en pacientes con angina persistente y sin EAC obstructiva.

Para detectar la disfunción microvascular coronaria, la disfunción endotelial y el vasoespasmo, una completa prueba de reactividad coronaria utiliza agentes vasoactivos como la adenosina, la acetilcolina y la nitroglicerina. Para unificar la terminología y los criterios diagnósticos de los trastornos vasomotores se pueden usar los propuestos por el Grupo de Estudio Internacional de Trastornos vasomotores (COVADIS).

La ecografía de estrés con dipiridamol, la tomografía cardíaca por emisión de positrones (PET) y la resonancia magnética cardíaca (RMC) también pueden detectar esa disfunción. Está claro que una reserva baja de flujo coronario se asocia con pronósticos adversos en ambos sexos, en los pacientes sin EAC obstructiva, la disfunción endotelial, medida por la menor dilatación de la arteria braquial mediada por flujo, se asocia independientemente con isquemia en las imágenes de estrés pero no con los síntomas.

Existen diferencias entre ambos sexos en cuanto al impacto de los factores de riesgo tradicionales sobre el riesgo de CI (por ej., la diabetes se asocia con mayor riesgo de CI en las mujeres que en los hombres), por lo tanto, potencialmente contribuye a la fisiopatología de los síntomas.

Las mujeres también tienen factores de riesgo únicos, como las tasas más elevadas de afecciones inflamatorias autoinmunes/crónicas, que contribuyen a la enfermedad microvascular coronaria.

En las mujeres con angina típica y atípica que tenían lupus eritematoso sistémico, la disfunción microvascular coronaria fue altamente prevalente en comparación con los controles asintomáticos, según lo detectado por la RMC.

> La angina se asocia con factores psicológicos

Los factores psicológicos comórbidos, como la ansiedad y la depresión, son altamente prevalentes en las mujeres y los hombres con angina; el estrés psicológico puede contribuir y exacerbar la angina. Vaccarino et al. demostraron que la depresión se asoció con dolor precordial, independientemente de la gravedad de la EAC obstructiva, mientras que en las mujeres, no así en los hombres, la frecuencia de la angina (en el último mes) se asoció con más isquemia por estrés mental.

Aunque generalmente los estudios de incidencia no hallaron diferencia entre géneros en la relación de los factores psicológicos con la EAC, la influencia de varios estresores psicológicos (ansiedad, ira, hostilidad, apoyo social) en el iniciación de la angina microvascular en las mujeres está poco estudiada. Si bien hay una escasa relación entre la angina y una prueba de esfuerzo convencional positiva para IM, una mayor carga de angina en la vida cotidiana se asocia con IM provocada por una prueba de estrés mental.

La isquemia por estrés mental es un marcador pronóstico importante, con un aumento estimado de la mortalidad de 2 veces, aunque no está constantemente relacionado con la gravedad de la EAC obstructiva; el estrés mental ha sido implicado en la reactividad vascular anormal.

La vasoconstricción y la disfunción microvascular durante el estrés mental que aparecen en la circulación periférica también están relacionadas con la isquemia por estrés mental, fenómeno que es más pronunciado entre las mujeres. Paralelamente, los sujetos INOCA tienen mayor anormalidad de la tonometría arterial pulsátil durante la prueba de estrés mental.

> Angina y sistema nervio autónomo

El sistema nervioso central y el autónomo periférico (SNA) juegan un papel importante en la regulación emocional, el procesamiento del dolor y la estimulación simpática cardiovascular de varios órganos. En los pacientes previamente referidos con diagnóstico de síndrome cardíaco X en la literatura anterior, no se contaba con las medidas objetivas de la reserva del flujo coronario, y las medidas de IM eran inconsistentes.

Ahora se cree que una gran parte de estos pacientes que tienen isquemia documentada, tienen disfunción microvascular coronaria, a pesar de la ausencia de EAC obstructiva. Comparado con aquellos con EAC obstructiva, en pacientes con síndrome cardíaco X se observó una nocicepción cardíaca anormal, indicada por el dolor más intenso con la inyección del contraste, la estimulación del ventrículo derecho y la infusión de adenosina, así como una sensibilidad menor al estímulo.

Se desconoce si la sensibilidad al exagerada dolor se debe a una activación simpática anormal en el corazón o a un procesamiento anormal del SNA de las señales aferentes viscerales. Las diferencias individuales en los umbrales de sensibilidad al dolor también pueden contribuir a la angina.

Conocimientos emergentes


> Angina y las vías del dolor visceral

Las señales de dolor miocárdico convergen con las señales del dolor aferente cutáneo en el ganglio de la raíz dorsal, donde las fibras C no mielinizadas de conducción lenta transmiten un dolor sordo, mientras que las fibras A mielinizadas conducen con rapidez un dolor agudo.

No se entiende cómo se generan estas señales de dolor y por qué conducen en diversos grados de frecuencia, sensaciones viscerales vagas, pero en general se pensaba que los mediadores del dolor miocárdico isquémico como la adenosina, la sustancia P y la serotonina, estimulan los receptores quimiosensibles que transmiten el dolor a través de figuras simpáticas aferentes. El SNA integra estas señales esultantes de la modulación simpática/parasimpática, incluyendo la presión sanguínea, la respiración, la frecuencia cardíaca y los cambios de ritmo durante la isquemia.

El aumento de la sensibilidad al dolor puede deberse a un procesamiento cortical anormal de las señales de dolor. Durante la angina en pacientes con isquemia y EAC obstructiva, Rosen et al hallaron activación cerebral en el hipotálamo, la sustancia gris periacueductal, el tálamo, la corteza prefrontal y la corteza cingulada anterior inferior izquierda.

Por el contrario, hubo una falla en la activación de la corteza frontal en la isquemia silente, aunque la activación talámica fue similar a la del grupo de angina, lo que sugiere que es el procesamiento anormal de las señales de dolor aferente visceral el que podría estar contribuyendo a la isquemia silente.

Los datos iniciales indican que aquellos con isquemia por estrés mental tuvieron mayor activación en la corteza cingulada anterior dorsal, detectada por PET con O-agua en comparación con aquellos sin isquemia por estrés mental. La corteza cingulada anterior dorsal tiene una amplia conectividad con la ínsula, la amígdala y los centros autonómicos, y juega un papel en la regulación emocional, la sensibilidad al dolor y las respuestas cardiovasculares autónomas.

Tratamiento de la angina de pecho ? ¿nos estamos mordiendo la cola?
¿Qué aportan los hallazgos anteriores como los emergentes a nuestra interpretación de los conocimientos actuales sobre el dolor torácico y la enfermedad coronaria isquémica en las mujeres, así como los estudios de ICP para el tratamiento de la angina estable en la EAC obstructiva?

Específicamente, la falta de una relación consistente entre la angina y la IM en la EAC obstructiva que fuera observada en las décadas anteriores ayuda a comprender la falta de alivio de la angina a pesar de la mejoría de la IM en el ensayo ORBITA conseguida mediante la ICP.

Las investigaciones previas que relacionan a la angina con los factores psicológicos (ansiedad, depresión, estrés mental) ayudan a interpretar los resultados del FAME 2, en el que la angina mejoró después de que los pacientes fueron informados de que no tenían una lesión significativa mientras que la angina también mejoró después de la colocación de un stent para tratar una lesión importante, debido a la percepción y el reporte de la angina relacionada con la ansiedad.

Así, aunque las guías actuales recomiendan la ICP para la angina persistente en pacientes con tratamiento antianginoso óptimo, sigue siendo cuestionable si la ICP tiene un verdadero efecto terapéutico o simplemente ejerce un efecto placebo.

Los autores opinan que la actual controversia sobre el tratamiento de la angina con ICP está creando un círculo vicioso, ya que los datos actuales son consistentes con el conocimiento previo y, por lo tanto, no son productivos. Por otra parte, el conocimiento emergente sobre el SNA cardíaco y las vías de dolor visceral en pacientes con y sin EAC obstructiva pueden ofrecer mecanismos explicativos para estos hallazgos de la investigación

Brechas del conocimiento
Mientras que los datos emergentes implican el estrés mental, el SN y los mecanismos del dolor visceral de la angina, existen varias lagunas de conocimiento. Específicamente, ¿por qué las mujeres tienen más angina en comparación con los hombres, a pesar de que paradójicamente tienen menos EAC obstructiva?

¿Las diferencias entre ambos sexos están en las correlaciones de los síntomas con la evidencia objetiva de anormalidades de la perfusión, incluyendo una reserva de flujo coronario baja?

No se conoce con certeza el mecanismo por el cual el estrés crónico puede predisponer al desarrollo futuro de angina, en el contexto de las diferencias de sexo, así como los determinantes sociales de la salud son. La contribución de la activación del SNA durante la estrés mental agudo con reactividad hemodinámica y vascular que resultante en angina necesita ser investigado con grupos de control apropiados.

La investigación de si los patrones de activación/desactivación del cerebro visceral difieren en la angina y los diversos grados de severidad de la EAC se desconoce, lo que muestra la necesidad de estudios comparativos con grupos con EAC obstructiva asintomática.

Las pruebas de estrés mental estandarizadas que utilizan la aritmética mental, el recuerdo de ira, la tarea de hablar en público, etc. se ha utilizado en el ámbito de la investigación, pero no han sido traducidos a la práctica clínica.

Aclarando cómo las respuestas fisiológicas al estrés mental están influenciadas por factores de riesgo psicológico (como la ansiedad y la depresión crónicas) y su contribución a la carga de angina ayudará a guiar las nuevas estrategias terapéuticas para la angina. Se deben realizar ensayos clínicos cegados enfocados en la activación del SNA para angina, con el fin de generar pautas terapéuticas.

Estos estudios mecanicistas para los seres humanos implicarían una investigación interdisciplinaria, con la participación de cardiólogos, especialistas en bioconducta y anestesistas/especialistas en dolor para mejorar el tratamiento de la angina. Un enfoque inclusivo para el manejo de la angina persistente incluiría no solo las terapias farmacológicas y de revascularización, sino también la modificación del estilo de vida para controlar los factores de riesgo (dejar de fumar, asesoramiento nutricional, rehabilitación cardíaca, manejo del estrés), junto con la evaluación y el apoyo psicológicos.

Conclusiones
La cardiopatía isquémica sigue siendo la principal causa de morbilidad y mortalidad de ambos sexos, pero en las mujeres, el diagnóstico se hace con menos frecuencia, se produce un retraso en el diagnóstico o reciben un tratamiento subóptimo.

La falta de reconocimiento de las diferencias entre los sexos en la presentación de la cardiopatía isquémica da lugar a un sesgo de género con respecto a que en parte puede explicar estas diferencias en las mujeres, en comparación con los hombres.

El conocimiento existente indica que a menudo la angina no se correlaciona con una isquemia miocárdica o con la EAC obstructiva, mientras que el conocimiento emergente apoya un enfoque inclusivo para el grupo de síntomas de dolor en las mujeres, así como una consideración más reflexiva de la ICP para la angina en las personas con EAC obstructiva estable, para evitar entrar en un círculo vicioso.

El conocimiento emergente del SNA cardíaco y las vías del dolor visceral en pacientes con y sin EAC obstructiva ofrece mecanismos explicativos. Se deben hacer estudios sobre la activación de SAN y su influencia en la angina, mediante una investigación interdisciplinaria, con la participación de cardiólogos, especialistas en bioconducta y anestesias/especialistas en dolor, para mejorar el tratamiento de la angina.

Traducción y resumen objetivo: Dra. Marta Papponetti