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EL PLASMA DE CONVALECIENTE ES INEFICAZ PARA COVID-19

No hubo un beneficio clínico neto para los pacientes. 
El plasma de convaleciente generó un gran entusiasmo en los primeros días de la pandemia de la enfermedad por coronavirus de 2019 (covid-19) debido a un mecanismo de acción plausible, sus 100 años de historia de uso en el tratamiento de otras enfermedades infecciosas, y la rápida disponibilidad de donantes voluntarios.

En el ensayo PLACID vinculado, Agarwal y sus colegas (doi: 10.1136 / bmj.m3939) evaluaron el plasma convaleciente para el tratamiento del covid-19 moderado en pacientes ingresados ​​en un hospital en India.

Las fortalezas del estudio incluyeron un resultado primario "duro" significativo para los pacientes, inscripción de pacientes del "mundo real" sin exclusiones por comorbilidades, atención cuidadosa a la selección de donantes y detección de seguridad del plasma donado, pruebas cuantitativas post facto de títulos de anticuerpos en todas las muestras de plasma, evaluación de resultados secundarios de pacientes y evaluación de la eficacia de la submuestra de donaciones de plasma que contenían títulos detectables de anticuerpos contra el coronavirus respiratorio agudo severo 2 (SARS-CoV-2), el virus responsable del covid-19.

En análisis preespecificados por intención de tratar, los investigadores del ensayo PLACID no encontraron ningún beneficio neto asociado con el plasma convaleciente en pacientes ingresados ​​en el hospital con covid-19 moderado.

El resultado primario compuesto (progresión a enfermedad grave o mortalidad por todas las causas a los 28 días) se produjo en el 19% (44/235) de los pacientes del grupo de intervención y en el 18% (41/229) de los pacientes del grupo de control (cociente de riesgos 1,04). Intervalo de confianza del 95% 0,71 a 1,54). Restringir la comparación al subconjunto de pacientes que recibieron plasma con títulos de anticuerpos detectables no cambió el resultado.

Se encontraron pequeños efectos beneficiosos para la resolución de la dificultad para respirar y la fatiga. Sin embargo, estos resultados deben interpretarse con cautela, porque el ensayo no fue cegado, por lo que el conocimiento del estado del tratamiento podría haber influido en la notificación de síntomas subjetivos por parte de los pacientes que sobrevivieron hasta el día 7.

El principal mecanismo hipotético de beneficio del plasma convaleciente es a través de la acción antiviral directa de los anticuerpos neutralizantes en el ARN del SARS-CoV-2. En el ensayo PLACID, una tasa de conversión 20% más alta estadísticamente significativa a un resultado negativo para el SARS-CoV-2 El ARN se produjo el día 7 entre los pacientes del grupo de intervención.

En términos sencillos, esto significa que el plasma convaleciente hizo exactamente lo que los investigadores esperaban que hiciera, pero no hubo un beneficio clínico neto para los pacientes.

¿Por qué podría ser este el caso?

El uso más común del plasma terapéutico, que contiene más de 1000 proteínas diferentes es para el manejo de hemorragias agudas y coagulopatías complejas. A pesar de la presencia en el plasma de factores de anticoagulación como la antitrombina y la proteína C, el efecto neto del plasma es protrombótico.

La terapia con inmunoglobulina, que se deriva de plasma completo, está sujeta a una advertencia de la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. sobre los riesgos de trombosis, particularmente en pacientes mayores, aquellos con factores de riesgo cardiovascular y aquellos con condiciones de hipercoagulabilidad.

Ahora se reconoce ampliamente que el covid-19 es un trastorno trombótico potencialmente mortal. Una excelente síntesis fisiopatológica reciente concluyó que “el SARS-CoV-2 no solo produce un estado inflamatorio e hipercoagulable, sino también un estado hipofibrinolítico que no se observa con la mayoría de los otros tipos de coagulopatía.” Más recientemente, se ha demostrado que el plasma de pacientes convalecientes con covid-19 causa directamente daño en las células endoteliales in vitro.

Siguiendo las sugerencias de beneficios de los estudios observacionales, se administró plasma de convalecencia a más de 100.000 pacientes ingresados ​​en el hospital con covid-19 en los EE. UU. entre abril y agosto, según el protocolo de tratamiento de acceso ampliado de la FDA. Los autores de la actualización de seguridad sobre los primeros 20.000 receptores dijeron que sus resultados proporcionaron "pruebas sólidas de que la transfusión de CP [plasma de convalecencia] es segura".

Sin embargo, un examen minucioso revela que la adjudicación de la "relación" de los eventos trombóticos y cardíacos adversos graves fue realizada por el médico tratante, sin un protocolo definido y sin revisión independiente. La mayoría de los 677 eventos cardíacos (88,2%) y 113 eventos trombóticos (66,3%) se consideró que no estaban relacionados con la transfusión y, por lo tanto, estos eventos se excluyeron de las tasas de eventos adversos informadas.

Los eventos trombóticos no fueron un resultado preespecificado en el ensayo PLACID y no se informaron. No obstante, es notable que la progresión a la enfermedad grave o la muerte ocurrió en el 20% (13/64) de los pacientes que recibieron plasma de convalecencia sin anticuerpos neutralizantes detectados en comparación con el 18% (41/229) de los controles.

El Ensayo PLACID fue un riguroso estudio controlado aleatorio sobre un tema de enorme importancia global, diseñado e implementado éticamente dado el estado contemporáneo del conocimiento científico sobre el SARS-CoV-2. Con la publicación de los hallazgos, se elevó el listón para todos los actuales y futuros Ensayos.

Las siguientes recomendaciones deben ser consideradas cuidadosamente tanto por el monitoreo de seguridad como por las juntas de revisión institucional a la luz de los hallazgos del ensayo PLACID:

Primero, los daños potenciales de los componentes no inmunes del plasma convaleciente deben investigarse rigurosamente, especialmente los riesgos protrombóticos, y considerarse al elegir resultados del ensayo y criterios de exclusión de participantes.

En segundo lugar, solo se debe administrar a los participantes del ensayo plasma de un donante con títulos detectables de anticuerpos neutralizantes, para garantizar que exista un beneficio potencial para todos los pacientes del grupo de intervención.

En tercer lugar, los diseños de doble ciego con controles de procedimientos simulados deberían ser el estándar de oro para ensayos futuros. Los procedimientos simulados de bajo riesgo pueden ser éticamente aceptables en las condiciones prescritas.

En cuarto lugar, el plasma no inmune no debe usarse como una intervención de control, debido a los daños potenciales y la disponibilidad de alternativas de menor riesgo, como la solución salina normal.
La desesperación engendrada por el covid-19 exige que resistamos firmemente el impulso de sucumbir al excepcionalismo de la investigación pandémica.

La investigación clínica de alta calidad debe ser una parte integral de una respuesta internacional coordinada. Específicamente, la validez científica es un componente necesario de la investigación ética. La investigación de baja calidad no solo desperdicia recursos escasos, también es inherentemente poco ética.

Finalmente, cuando varios equipos de investigación requieren participantes, se necesitan comités de triaje para desviar el reclutamiento de ensayos de baja prioridad, duplicados o con poca potencia con poco potencial para resultados utilizables. Las instituciones deben garantizar que los pacientes con covid-19 estén informados de todas las opciones de ensayo disponibles y autonomía asegurada en sus decisiones sobre participación.

Autor/a: Elizabeth B Pathak Fuente: BMJ 2020; 371 doi: https://doi.org/10.1136/bmj.m4072 Convalescent plasma is ineffective for covid-19