Tratamientos

Hábitos para un envejecimiento activo y saludable

El envejecimiento es una etapa en la que el estilo de vida tiene un papel clave en la salud y en la calidad de vida en general. Por ello, aunque es cierto que lograr un envejecimiento activo y saludable es algo que se tiene que trabajar desde edades tempranas, hay ciertos hábitos fundamentales para tratar de preservar el mejor estado posible, tanto físico como cognitivo y emocional, durante la vejez.

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Tratamiento farmacológico actual de la enfermedad de Alzheimer

 

 
 

Desde el año 2002 se han realizado ensayos clínicos en humanos con cerca de 300 moléculas para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer (EA) y ninguno ha alcanzado los resultados positivos requeridos por las Autoridades Sanitarias para su comercialización y uso clínico1. Por tanto, la base del tratamiento farmacológico de la EA sigue anclada en cuatro fármacos, agrupados en dos clases terapéuticas: inhibidores de la acetilcolinesterasa y antagonistas glutamatérgicos..

 Acetilcolina e inhibidores de la acetilcolinesterasa (IACE)

En 1976 se describió el déficit colinérgico cortical en la enfermedad de Alzheimer2. Ello dio pie a la búsqueda de agonistas colinérgicos muscarínicos, nicotínicos o mixtos libres de efectos periféricos perjudiciales. La investigación se centró en inhibidores de la acetilcolinesterasa central, estructuralmente distinta a la periférica, que permitiesen un incremento neto de la acción colinérgica central sin los efectos que producen los IACE periféricos, como los gases de guerra y los pesticidas. La tacrina fue autorizada en 1993 para el tratamiento sintomático de la EA, entendida como demencia leve a moderadamente grave. Posteriormente se aprobaron otros IACE con un mejor perfil de seguridad. El donepezilo, la rivastigmina y la galantamina fueron aprobados entre 1997 y 2001. Desde entonces, han sido aprobadas variantes galénicas y dosificaciones distintas de estos 4 fármacos, pero ningún otro principio activo de esta clase terapéutica.

Los efectos clínicos de estos medicamentos han sido analizados en revisiones sistemáticas, metaanálisis y estudios clínicos. La duración de los ensayos clínicos de registro fue principalmente de 6 meses y se utilizaron baterías neuropsicológicas, funcionales y conductuales estandarizadas que mostraron, de forma consistente, diferencias significativas frente a los grupos placebo. Sin embargo, el impacto clínico de estas diferencias estadísticas es cuestionable. Los efectos parece que tienen una duración limitada (24-36 meses)3 y, claramente, el efecto del tratamiento es sintomático.

No está clara la relación entre inhibición de acetilcolinesterasa y eficacia clínica. Por ejemplo, la galantamina, cuya dosis máxima comercializada es de 24 mg/día, fue evaluada en algunos ensayos clínicos a dosis de 36 mg/día y esta dosificación produjo iguales, si no peores, resultados cognitivos que la dosis máxima finalmente aprobada4. En EE.UU. ha sido aprobada una formulación de liberación prolongada de donepezilo conteniendo 23 mg. Aun así, el ensayo clínico que sustentó su aprobación mostró una pequeña diferencia significativa en cognición y no mostró diferencias en el funcionamiento global de los pacientes5. Este mismo ensayo clínico y sus posteriores análisis post hoc6 no fueron considerados suficientes por la Agencia Europea del Medicamento (EMA) para aprobar su comercialización en Europa. La rivastigmina está disponible en formulaciones transdérmicas, que permiten evitar una escalada gradual de la medicación hasta alcanzar la dosis efectiva, que se puede conseguir desde la primera aplicación, y además se produce una disminución en la tasa de efectos secundarios gastrointestinales, en comparación con dosis farmacocinéticas equivalentes administradas por vía oral7. La biodisponibilidad de la rivastigmina se incrementa por aplicación transdérmica4 y recientemente ha sido aprobada para su comercialización una nueva dosificación de 13,3 mg/24 h como resultado de los datos positivos de un ensayo clínico en el que se demostró una diferencia significativa entre pacientes que estaban empeorando tras un año de tratamiento con una dosis de 9,5 mg/24 h y aquellos en los que se incrementó la dosificación a 13,3 mg/24 h8.

Aunque es fácil tomar una actitud nihilista hacia los IACE debido a sus datos de efectividad modestos y temporales, lo cierto es que pueden proporcionar un beneficio sintomático tangible en algunos casos. Hay pacientes claramente respondedores a la terapia, no distinguibles todavía por medios clínicos, y que pueden confundirse con pacientes con una enfermedad de Alzheimer de curso natural muy lentamente progresivo (EA atípica de progresión lenta). Por ahora, los IACE siguen siendo la piedra angular del tratamiento farmacológico de la EA y su uso representa el estándar actual de tratamiento9.

Este balance de coste-efectividad llevó a la agencia evaluadora inglesa (National Institute for Clinical Excellence, NICE) a recomendar que se desestimase el reembolso de los IACE en fases leves y graves de la EA. En EE.UU., algunas aseguradoras que ofrecen reembolso de medicación ambulatoria han desarrollado un sistema de peldaños para la prescripción de diversos fármacos, entre los que se encuentran los IACE10. Se considera un primer escalón, en el que se encuentran las formulaciones orales de rivastigmina, galantamina y donepezilo, que ya están en fase de genéricos, y un segundo escalón, reservado a los parches de rivastigmina. Este segundo escalón se autoriza para su rembolso a aquellos pacientes que hayan estado al menos 180 días recibiendo terapia del primer escalón y tengan dificultades de deglución.

En la tabla 1, se resumen las principales características de estos fármacos y la memantina para el tratamiento sintomático de la demencia por enfermedad de Alzheimer.

 

Otros IACE no comercializados

Huperizina A


Es un extracto de una planta que muestra una elevada y selectiva inhibición de las colinesterasas centrales. Además, algunos estudios experimentales han mostrado que puede incrementar la degradación de la proteína precursora de amiloide (APP) a la vía no amioloidogénica. Un ensayo clínico de fase 2 mostró resultados positivos con la dosis más alta estudiada11. Los ensayos fase 3 no mostraron un perfil de riesgo-beneficio aceptable12. Aun así, extractos de esta planta están disponibles en el mercado chino de medicinas tradicionales y se pueden conseguir a través de la red.

Latrepirdina


Es un fármaco aprobado en Rusia para su uso como antihistamínico de amplio espectro, que mostraba actividad anticolinesterasa e inhibidora de la apoptosis mediada por mitocondrias. Se realizó un ensayo clínico fase 2 en Rusia que mostró una mejoría en los rendimientos cognitivos muy superior a la que se obtuvo con cualquiera de los IACE comercializados13. Pero, sorprendentemente, el ensayo multinacional de fase 3 no mostró diferencias en ninguno de los objetivos primarios entre los grupos activos y placebo. Otro ensayo más arrojó también resultados negativos14, lo que supuso el abandono de la investigación con este fármaco. También se ensayó la latrepirdina como tratamiento sintomático en el deterioro cognitivo asociado a enfermedad de Huntington. Al igual que en el caso anterior, tras un resultado positivo en el ensayo de fase 2, el ensayo en fase 3 fue negativo.

Otros estimulantes colinérgicos
Los fármacos colinérgicos con mayor desarrollo actual son los moduladores alostéricos de los receptores nicotínicos a7 que modularían la señal colinérgica, incrementando la sensibilidad neuronal a la acetilcolina. Estos fármacos también tienen propiedades in vitro sobre otros neurotransmisores. Los ensayos finalizados hasta la fecha (exploratorios de fase 2) han mostrado efectos positivos con tamaños muestrales de entre 100-300 pacientes15, bastante menos tamaño muestral que los grandes ensayos de fase 2 con terapias antiamiloide que no mostraron ningún tipo de efecto16. Actualmente han pasado a fase 3 de investigación al menos 5 fármacos (MT-4666, AZd-3480, ABT-126, EVP-6124 y MK-7622), con diseño de ensayos clínicos y población diana muy similares a los ensayos previos con IACE.

Antiglutamatérgicos. Memantina


La memantina fue aprobada en 2002 en Europa como terapia en fases moderadas y graves de la EA. Su mecanismo de acción es complejo; fundamentalmente es un antagonista parcial no competitivo de los receptores ionotrópicos N-metil-D-aspartato (NMDA) del glutamato. Otras propiedades son su capacidad para incrementar la pospotenciacion neuronal17 y disminuir la hiperfosforilación de tau18. Los ensayos clínicos y metaanálisis han mostrado que la memantina mejora la cognición, la conducta y la impresión clínica global19. La combinación con IACE (concretamente, con donepezilo) ha mostrado en ensayos clínicos un efecto que pudiera considerarse aditivo20. No se han desarrollado ensayos clínicos diseñados para considerar si la combinación de IACE con memantina posee un efecto sinérgico. Recientemente se ha publicado un ensayo clínico independiente, realizado en el Reino Unido, que trataba de responder a la cuestión de si la adición de memantina en fases avanzadas de la EA tenía beneficio21. A un grupo de 295 pacientes que estaban tomando donepezilo y que cumplían criterios de EA grave, se les asignó a continuar con donepezilo, dejar donepezilo, dejar donepezilo e iniciar memantina o continuar con donepezilo y añadir memantina. Tras 12 meses de seguimiento, se observó que aquellos que continuaron con donepezilo y, en menor medida, aquellos que fueron tratados con memantina, tenían un mejor rendimiento cognitivo y funcional que los no tratados. La adición de memantina no supuso ningún beneficio adicional en este grupo de pacientes.

 


Tabla 1. Fármacos actualmente comercializados en el tratamiento de la Enfermedad de Alzheimer en fase de demencia


* Estos ensayos clínicos no tienen suficiente nivel de evidencia para que las autoridades reguladoras consideren suficientemente comprobada la eficacia y/o seguridad en estos pacientes. ** Se citan algunos de los ejemplos más relevantes. Algunos ensayos clínicos no han sido publicados.

* Estos ensayos clínicos no tienen suficiente nivel de evidencia para que las autoridades reguladoras consideren suficientemente comprobada la eficacia y/o seguridad en estos pacientes.
** Se citan algunos de los ejemplos más relevantes. Algunos ensayos clínicos no han sido publicados.

 

 Dr. Guillermo García Ribas
Servicio de Neurología. Hospital Ramón y Cajal (Madrid)
Comité científico kNOW Alzheimer

 

Bibliografía

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