El tratamiento con cannabinoides sintéticos podría representar una alternativa adecuada con un perfil de seguridad mejor que el de los antipsicóticos atípicos para el tratamiento de la agitación y la agresión en pacientes con demencia. Estos compuestos mejorarían además el dolor, las náuseas y el apetito.

Introducción y métodos

La enfermedad de Alzheimer, cuadro neurodegenerativo en el que hay deterioro progresivo de la capacidad cognitiva y funcional, afecta a unas 35 millones de personas a nivel mundial, y se cree que para 2050 el número se triplicará. En hasta 98% de los individuos con esta enfermedad se observan síntomas neuropsiquiátricos, como depresión, irritabilidad, agresión y agitación; esta última está presente en 55% de los pacientes en algún momento de la vida, y se caracteriza por intranquilidad, inquietud, gritos y actividades motoras relacionadas con ansiedad. Los sujetos agresivos pueden gritar, insultar, golpear, morder y arrojar objetos a otras personas, incluyendo sus cuidadores, y esto afecta considerablemente el funcionamiento diario y la calidad de vida. La primera línea de tratamiento incluye intervenciones no farmacológicas como el cuidado centrado en las personas, la interacción social estructurada y la musicoterapia, y en algunas guías de práctica clínica se avala el uso de antipsicóticos atípicos para la agitación peligrosa y la agresión, incluso a pesar del riesgo de efectos adversos graves, incluyendo accidente cerebrovascular y muerte. Es necesario diseñar nuevas estrategias de tratamiento de estos cuadros para beneficiar a estos individuos con menores riesgos.

En los últimos años se ha estudiado considerablemente el sistema de endocannabinoides como un blanco terapéutico potencial para la enfermedad de Alzheimer, dado que existen indicios de que las intervenciones sobre este sistema tendrían efectos beneficiosos sobre enfermedades neurodegenerativas y neuroinflamatorias, además de un papel protector mediado por receptores específicos. Los receptores de cannabinoides tipo 1 están distribuidos ampliamente en el sistema nervioso central y órganos periféricos, especialmente en la corteza cerebral y el hipocampo, estructuras importantes para el aprendizaje y la memoria que son afectadas a medida que el Alzheimer progresa. En modelos en animales los receptores tipo 1 se relacionan con la ansiedad y las conductas agresivas, mientras que la activación de receptores tipo 2 se asoció con menor producción de moléculas proinflamatorias in vitro y eliminación de placas amiloides beta de tejidos de seres humanos con Alzheimer.

El objetivo del presente estudio fue evaluar las pruebas clínicas sobre el uso de cannabinoides para el tratamiento de la agitación y la agresión en sujetos con demencia o enfermedad de Alzheimer, y revisar los mecanismos por los que podrían actuar sobre estos fenómenos. Se realizó una búsqueda sistemática en bases de datos informatizadas y se identificaron inicialmente 28 artículos que describían ensayos clínicos aleatorizados, estudios observacionales e informes de casos; tras eliminar duplicados se analizaron 15 estudios, y se excluyeron resúmenes, artículos presentados como poster y cartas de opinión. Sólo se incluyeron artículos en inglés en los que se utilizan cannabinoides para tratar la agitación o la agresión, o ambas, en pacientes con demencia o Alzheimer.

Resultados

Se hallaron seis ensayos clínicos en los que se evaluó el impacto de los cannabinoides sobre la agitación o la agresión en un total de 67 pacientes. En todos los casos se utilizaron análogos sintéticos del delta 9 tetrahidrocannabinol, en forma de dronabinol o nabilona. Muchos pacientes recibían psicofármacos para manejar los síntomas, y en el primer estudio sobre el tema se observó que tras 6 semanas de uso de dronabinol los niveles de trastornos en la conducta, evaluados por el inventario de Cohen y Mansfield de agitación, se redujeron en forma significativa en comparación con el inicio del estudio (si bien hay limitaciones metodológicas en esa investigación, y el uso del fármaco se asoció con más efectos adversos en comparación con placebo, como euforia y somnolencia). En un ensayo clínico aleatorizado, controlado con placebo a doble ciego y cruzado se informó que la actividad motora nocturna se reducía cuando se trataban dos pacientes con dronabinol, sin efectos adversos considerables. En otros siete pacientes tratados por demencia tipo Alzheimer el uso de dronabinol se asoció con reducción significativa en la actividad motora (16% en comparación con el inicio del estudio), y tampoco hubo efectos adversos relacionados con la terapia. En un estudio piloto abierto el uso de dronabinol en seis individuos con demencia de aparición tardía con trastornos conductuales se asoció con 59% (entre 13 y 85%) de reducción en la actividad motora nocturna en comparación con el inicio de la intervención, incluso desde los primeros 2 días del uso del fármaco, y este no se relacionó con efectos adversos.

En un informe de caso la gravedad de la agitación en un paciente con demencia tipo Alzheimer se redujo tras el tratamiento con nabilona, sin efectos adversos considerables. La adición de dronabinol a la terapia habitual en pacientes internados con demencia grave se asoció con reducción significativa de los trastornos en la vocalización, la agitación motora, la agresividad y la resistencia a la atención, con reducción de los puntajes en todas las dimensiones de la escala de agitación de Pittsburgh. Se registraron 26 efectos adversos, incluyendo sedación, delirio, infección del tracto urinario y confusión, pero no provocaron el abandono del tratamiento.

Existen pruebas sobre la relación entre el sistema de endocannabinoides y sistemas de otros neurotransmisores, como la dopamina, la noradrenalina, la serotonina, el ácido gamma amino butírico y la acetilcolina, algunos de los cuales han sido implicados en síntomas neuropsiquiátricos como la agitación, la agresión, la depresión, la psicosis y la apatía. En estudios en ratones que no expresan los receptores tipo 1 de cannabinoides se observan niveles mayores de ansiedad, depresión y agresión, y la alteración en este sistema podría afectar las respuestas emocionales por mayor actividad del eje hipotalámico hipófiso adrenal, con mayores niveles de corticosterona. En algunos estudios histopatológicos de cerebros de pacientes con Alzheimer se observó que los niveles de recambio de dopamina en el cerebelo se correlacionaban con los niveles de agitación y que los cannabinoides mejoraban la neurotransmisión dopaminérgica y la histopatología por proteínas tau y amiloide (cuyos niveles se han correlacionado positivamente con la agresión, tanto en animales como en seres humanos). Los receptores tipo 1 de cannabinoides pueden inhibir o estimular la liberación de noradrenalina (según la localización del receptor) y en sujetos con Alzheimer hay alteraciones en la transmisión por serotonina, que sería regulada por los cannabinoides. Los receptores tipo 2 de este sistema estarían involucrados en la eliminación de proteína amiloide por mayor actividad de los macrófagos y la restauración de la función fagocítica de la microglia, y en células de ratón se halló que dos cannabinoides favorecían el transporte de esta proteína por los plexos coroideos. Un agonista del receptor tipo 1 y el cannabidiol fueron capaces de reducir la fosforilación de la proteína tau, lo que podría mejorar los síntomas de agresión y agitación.

En pacientes con Alzheimer los síntomas neuropsiquiátricos se han correlacionado con las infecciones en órganos periféricos, por lo que se cree que el papel de la inflamación en este fenómeno es importante. La proteína amiloide ha sido implicada en varias cadenas proinflamatorias por la expresión de una secretasa, la activación de la microglia y el reclutamiento de astrocitos. Estos eventos desencadenan la liberación de citoquinas proinflamatorias y óxido nítrico, que dañan las sinapsis y las neuronas. El tratamiento con cannabinoides fue capaz de reducir la expresión de varias interleuquinas, incluyendo la 1 beta y la 6, el factor de necrosis tumoral alfa y el interferón gamma en ratones, y el efecto parece depender del receptor tipo 2. Los cannabinoides tienen efectos antieméticos, analgésicos y ansiolíticos, y modulan la función neuronal, glial y de las células endoteliales, con efectos neuromodulatorios, anti excitotóxicos, antiinflamatorios y vasodilatadores en el sistema nervioso central y el periférico. Los endocannabinoides parecen estimular el apetito, modular el metabolismo óseo y aliviar el dolor; este último efecto podría mejorar la agresión y la agitación como causas muchas veces subyacentes a los síntomas neuropsiquiátricos como la agresión y la agitación.

Conclusiones

El tratamiento con cannabinoides sintéticos podría representar una alternativa adecuada con un perfil de seguridad mejor que el de los antipsicóticos atípicos para el tratamiento de la agitación y la agresión en pacientes con demencia. Estos compuestos mejorarían además el dolor, las náuseas y el apetito, pero es necesario realizar más estudios sobre este tema para evaluar la seguridad y la eficacia de la intervención y el riesgo potencial de abuso.


AUTOR : Liu C, Chau S, Herrmann N y colaboradores

TITULO ORIGINAL : Cannabinoids for the Treatment of Agitation and Aggression in Alzheimer’s Disease

CITA : CNS Drugs 29(8): 615-623, Ago 2015

Ref : FARMA, NEURO.

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