Investigadores del Barcelonaßeta Brain Research Center (BBRC), centro de investigación de la Fundación Pasqual Maragall, en colaboración con la Fundación Bancaria ”la Caixa”, han publicado los resultados del mayor estudio mundial de neuroimagen en personas sanas portadoras del gen APOE-Ɛ4, el que confiere el riesgo más elevado de sufrir la enfermedad de Alzheimer.

En este estudio pionero, los investigadores del BBRC han detectado, mediante pruebas de resonancia magnética – neuroimagen realizadas en el marco del Estudio Alfa, alteraciones morfológicas cerebrales en personas cognitivamente sanas portadoras del gen APOE-Ɛ4.

Tal y como destaca destaca el Dr. Juan Domingo Gispert, jefe de investigación del BBRC,  “las diferencias morfológicas que hemos detectado están relacionadas con la enfermedad de Alzheimer, ya que se presentan en áreas cerebrales como el hipocampo, que es la primera en sufrir la neurodegeneración”.
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La Fundación Pasqual Maragall, con el impulso de la Fundación Bancaria ”la Caixa”, ha publicado el mayor estudio mundial de neuroimagen en personas sanas portadoras del gen que confiere el riesgo más elevado de sufrir la enfermedad de Alzheimer, el APOE-Ɛ4

Como apuntan los especialistas del BBRC, el Alzheimer es una enfermedad en la que influyen factores de riesgo para tienen que ver con la edad, la genética, el control de la salud cardiovascular y los hábitos de vida saludables. Y aunque el Alzheimer no es una enfermedad hereditaria en el 99 % de los casos, existen genes, como el APOE-Ɛ4, que contribuyen a la posibilidad de desarrollar demencia, junto a otros factores de riesgo.

El gen APOE lo tienen todas las personas y se puede presentar de distintas formas, como resultado de la combinación de los alelos Ɛ2, Ɛ3 y Ɛ4. En este caso, el alelo Ɛ4 es el que confiere el mayor riesgo de desarrollar la enfermedad de Alzheimer, ya que estudios previos han demostrado que está vinculado a la acumulación de la proteína betaamiloide y el deterioro cognitivo. Por lo tanto, las personas con mayor riesgo son las que presentan las dos copias ?4, y en segundo lugar, las que presentan al menos una copia.

Para analizar el papel del APOE-Ɛ4 en la morfología cerebral, los investigadores del BBRC seleccionaron a 533 participantes del Estudio Alfa de entre 45 y 76 años que se habían sometido a una resonancia magnética cerebral en la Fundación Pasqual Maragall. De estos participantes, 261 no eran portadores del alelo Ɛ4, 207 tenían una copia del alelo Ɛ4, y 65 eran portadores de las dos copias. Estas cifras convierten el estudio de neuroimagen en la mayor muestra analizada en el mundo con personas homocigóticas, es decir, con dos copias del alelo Ɛ4 del gen APOE.

Las imágenes cerebrales de las personas homocigóticas Ɛ4 fueron comparadas con las de otros participantes con menor riesgo genético de desarrollar Alzheimer, utilizando una técnica de neuroimagen denominada morfometría basada en vóxel. Esta técnica permitió a los investigadores cuantificar de forma precisa el volumen de sustancia gris en todo el cerebro.

Tras analizar las imágenes cerebrales de los participantes en el estudio, los investigadores han sido los primeros en descubrir que las alteraciones neuroanatómicas se corresponden con el número de alelos Ɛ4 del gen APOE en personas sanas. En concreto, han detectado que el número de alelos Ɛ4 del gen APOE determina de forma proporcional un menor volumen de sustancia gris en áreas cerebrales como el hipocampo, donde se inicia la neurodegeneración en el alzhéimer.

Por otro lado, también han descubierto un aumento del volumen de la sustancia gris en el tálamo, el lóbulo occipital y el córtex derecho frontal. Este aumento podría estar determinado por mecanismos neuroinflamatorios asociados a la acumulación de placas de la proteína betaamiloide, que se produce en la fase preclínica de la enfermedad.

El Dr. Raffaele Cacciaglia, autor principal del estudio, destaca como mayor contribución de este trabajo que “hemos puesto de manifiesto diferencias en la morfología cerebral de personas sanas, sin síntomas cognitivos de la enfermedad de Alzheimer, que son proporcionales al número de alelos Ɛ4 del gen APOE que presentan, y que aumentan el riesgo genético de desarrollar la enfermedad”. Anteriormente, este tipo de asociación se había hallado en otros marcadores de neuroimagen, como el acúmulo de amiloide o el consumo cerebral de glucosa, pero nunca en la estructura cerebral de personas cognitivamente sanas.

Asimismo, la investigación también ha permitido revelar que las alteraciones en el volumen de la sustancia gris cerebral en las personas con mayor riesgo genético de sufrir Alzheimer empiezan a desarrollarse a partir de los 60 años, una edad que coincide con el inicio de la acumulación de la proteína betaamiloide en el cerebro.
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Esta investigación ha sido posible gracias a las pruebas de resonancia magnética realizadas en el marco del Estudio Alfa, que cuenta con la mayor cohorte del mundo de portadores del gen APOE-Ɛ4

De cara al futuro, el Dr. José Luis Molinuevo, director científico del BBRC, resalta que “este estudio representa un paso más hacia la prevención del Alzheimer, ya que conocer el rol y los cambios estructurales provocados por los diferentes factores de riesgo nos permitirá diseñar mejores ensayos clínicos”. El siguiente paso de los investigadores será evaluar el impacto de la presencia de alteraciones en biomarcadores típicos del Alzheimer, como la presencia de las proteínas betaamiloide y tau en las alteraciones neuroanatómicas descritas en este estudio.

Àngel Font, director corporativo de Investigación y Estrategia de la Fundación Bancaria ”la Caixa”, afirma que “la investigación es la única vía para avanzar en la identificación precoz y la prevención de esta enfermedad, que puede convertirse en una pandemia del siglo XXI. Conscientes de la importancia que supone evitar la aparición de nuevos casos, la Fundación Bancaria ”la Caixa” impulsa los estudios realizados en la Fundación Pasqual Maragall desde el 2010, con el fin de que esta enfermedad no se quede en el olvido”.



Esta investigación ha sido dirigida por el equipo del Dr. José Luis Molinuevo, Director Científico del Programa de Prevención del Alzheimer del BBRC, y el Dr. Juan Domingo Gispert, Jefe del grupo de Investigación en Neuroimagen del BBRC, y ha contado con la colaboración del Dr. Manel Esteller, jefe del Grupo de Epigenética del Cáncer del Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (IDIBELL), que ha llevado a cabo las determinaciones genéticas; y también con la colaboración del CIBER de Bioingeniería, Biomateriales y Nanomedicina, y el CIBER de Fragilidad y Envejecimiento Saludable. Se ha publicado en la prestigiosa revista científica Alzheimer’s & Dementia: The Journal of the Alzheimer’s Association.