Es un episodio potencialmente mortal que sigue ocurriendo a pesar de las intervenciones preventivas. Se necesitan nuevas soluciones para este problema.

Introducción

La supervivencia de los pacientes con insuficiencia suprarrenal aguda, también llamada crisis addisoniana, se prolongó a partir de 1950 mediante el tratamiento de reemplazo con glucocorticoides. Sin embargo, muchos pacientes aún sufren episodios de insuficiencia suprarrenal aguda, que son urgencias potencialmente mortales. Estos episodios parecen estar en aumento a pesar de las estrategias preventivas.
Definiciones de insuficiencia suprarrenal aguda

No existe una definición aceptada universalmente de la insuficiencia suprarrenal aguda. En general, las alteraciones fisiológicas agudas en pacientes que se sabe que sufren de insuficiencia suprarrenal se denominan crisis suprarrenales sobre la base de la evaluación clínica.

Adultos

La insuficiencia suprarrenal aguda en un adulto se define como un deterioro agudo en el estado de salud asociado con hipotensión absoluta (presión sistólica <100 mm Hg) o hipotensión relativa (presión sistólica ≥20 mm Hg inferiores a la habitual, con características que se resuelven en 1 a 2 horas tras la administración parenteral de un glucocorticoide (es decir, resolución notable de la hipotensión en 1 hora y mejoría de los síntomas en 2 horas).

Niños

Puesto que identificar la hipotensión en lactantes y niños pequeños durante una urgencia puede ser difícil, la insuficiencia suprarrenal aguda en este grupo etario se define como el deterioro agudo de la salud asociado con una alteración hemodinámica aguda (hipotensión o taquicardia sinusal en relación con los datos normales para la edad) o una importante alteración electrolítica (hiponatremia, hiperpotasiemia o hipoglucemia no atribuibles a otra enfermedad). Tras la administración parenteral de glucocorticoides, los síntomas se resuelven considerablemente.
 
Clínica

Los signos y síntomas simultáneos en pacientes de cualquier edad son:

    síntomas abdominales agudos
    confusión, aturdimiento o ambos
    hiponatremia
    hiperpotasiemia
    hipoglucemia
    fiebre

Cuando la hipotensión atribuida a insuficiencia suprarrenal aguda no responde o responde poco a la administración de glucocorticoides, se debe considerar la coexistencia de otras enfermedades asociadas con hipotensión, como sepsis.

Las crisis addisonianas son la manifestación más grave de la insuficiencia suprarrenal, pero comparten síntomas con estados más leves de esta, tales como anorexia, náuseas, vómitos, fatiga, mareos posturales, dolor abdominal, dolor de los miembros, dolor de espalda y alteración de la consciencia.

Las alteraciones bioquímicas en ambos son hiponatremia, hiperpotasiemia (en la insuficiencia suprarrenal primaria [enfermedad de Addison e hiperplasia suprarrenal congénita]) e hipoglucemia (más frecuente en niños que en adultos).

No obstante, la enfermedad aguda en un paciente que anteriormente recibió el diagnóstico de insuficiencia suprarrenal primaria sin evidencia de compromiso hemodinámico o hipotensión (o en niños pequeños, demora en el relleno capilar o taquicardia como otras manifestaciones físicas) se debe considerar fisiológicamente distinta de la crisis suprarrenal y clasificarla como insuficiencia suprarrenal sintomática, precursora de la crisis suprarrenal o crisis suprarrenal inminente.

Síntomas importantes en ausencia de hipotensión probablemente indican insuficiencia suprarrenal aguda incipiente. El tratamiento con hidrocortisona y líquidos intravenosos (IV) puede evitar el desarrollo de una verdadera crisis suprarrenal.


Características fisiopatológicas


Las crisis suprarrenales se producen por deficiencia absoluta o relativa de cortisol, un glucocorticoide endógeno y por ende hay insuficiente actividad glucocorticoide tisular para mantener la homeostasis.

El cortisol tiene una semivida en la circulación de 90 minutos; por consiguiente los tejidos se vuelven deficientes varias horas después de la privación del mismo. El cortisol tiene efectos altamente pleiotrópicos.

Las consecuencias fisiológicas de la deficiencia de cortisol son amplias y comienzan con la pérdida de la acción supresora de los glucocorticoides endógenos sobre las citocinas inflamatorias, que aumenta rápidamente las concentraciones de citocinas. Esto a su vez causa fiebre, malestar, anorexia y dolor corporal.

Por consiguiente, la deficiencia de cortisol genera poblaciones de células inmunitarias alteradas (neutropenia, eosinofilia, linfocitosis); pérdida de la acción sinérgica del cortisol con las catecolaminas sobre la reactividad vascular, que conduce a vasodilatación e hipotensión; efectos hepáticos sobre el metabolismo intermedio, con reducción de la gluconeogénesis, hipoglucemia o ambas y reducción de loas ácidos grasos libres y los aminoácidos en la circulación.

A nivel celular, la pérdida cortisol deprime la acción de la proteína activadora 1 (AP-1) y el factor nuclear κB (NF-κB), generando la activación libre de genes que producen proteínas inflamatorias, ya que se pierde la inhibición normal del cortisol de la fijación de NF-κB al receptor de glucocorticoides.

Además, la deficiencia de mineralocorticoides, que es prominente en la insuficiencia suprarrenal primaria, pero no en la secundaria, puede empeorar las crisis suprarrenales a través de la pérdida de sodio y agua y la retención de potasio.


Características epidemiológicas

Cada año el 6 - 8% de los pacientes con insuficiencia suprarrenal sufren una crisis suprarrenal. Estas crisis son infrecuentes en pacientes con insuficiencia suprarrenal debida a tratamiento prolongado con glucocorticoides, a pesar de un grado variable de supresión suprarrenal.

La susceptibilidad a las crisis addisonianas varía entre los pacientes con insuficiencia suprarrenal. Los factores de riesgo son ancianidad, antecedentes de crisis anteriores, presencia de síndromes poliglandulares autoinmunes, diabetes mellitus tipo 1 y trastornos no endocrinos coexistentes, como asma y enfermedad cardíaca.

Además, factores desconocidos pueden potenciar el riesgo de crisis suprarrenal, ya que algunos pacientes tienen numerosos episodios, mientras que otros tienen pocos o ningún episodio. La asociación entre la crisis addisoniana y la astenia crónica característica de la insuficiencia suprarrenal es aceptable, pero no demostrada. Sin embargo, un estudio prospectivo multicéntrico reciente con datos de 110 pacientes con insuficiencia suprarrenal primaria mostró una asociación positiva entre episodios de crisis suprarrenal incipiente y mala calidad de vida.

Se sugirió, sobre la base de datos epidemiológicos, que las tasas crecientes de insuficiencia suprarrenal aguda pueden ser debidas a tratamientos con dosis bajas de glucocorticoides de corta acción (hidrocortisona o acetato de cortisona) en pacientes con insuficiencia suprarrenal.


Mortalidad

La crisis addisoniana contribuye a la mortalidad entre los pacientes con insuficiencia suprarrenal; la tasa de muerte puede llegar al 6% de los episodios de crisis. Estos pueden contribuir al aumento de la mortalidad atribuida a enfermedades infecciosas entre pacientes con insuficiencia suprarrenal.

Se han producido crisis suprarrenales mortales en pacientes sin diagnóstico anterior de insuficiencia suprarrenal, aunque quizás se hayan pasado por alto los síntomas antes del episodio mortal.


Acontecimientos que precipitan la crisis suprarrenal aguda

Las infecciones con frecuencia precipitan las crisis addisonianas. La gastroenteritis también es un factor precipitante y puede ser peligrosa, ya que los vómitos y la diarrea alteran la absorción de la medicación y también pueden empeorar la deshidratación. Pero los síntomas abdominales de la crisis suprarrenal pueden llevar al diagnóstico equivocado de gastroenteritis.

Otros estados fisiopatológicos pueden precipitar la insuficiencia suprarrenal aguda si el cuerpo no puede aumentar el cortisol endógeno y si la cantidad de tratamiento de reemplazo no se aumenta. Entre estos trastornos se encuentran las lesiones graves y la cirugía mayor, pero también situaciones que generalmente se asocian con la necesidad de aumentos leves de cortisol (el ejercicio y el malestar emocional) han precipitado crisis en hasta el 10% de los episodios.

Se notificaron episodios de insuficiencia suprarrenal aguda asociados con la liberación de citocinas de fase aguda y otras sustancias tras procedimientos médicos relativamente poco importantes, como vacunaciones e infusión de ácido zoledrónico.

Algunos tipos de inmunoterapia o quimioterapia pueden precipitar crisis suprarrenales. Por ejemplo, el tratamiento de inhibición de puntos de control inmunitario, que se emplea para tratar el melanoma y algunos otros tumores malignos, puede causar insuficiencia suprarrenal (riesgo <1%) Si esto sucede es necesario el rápido reemplazo con glucocorticoides.

La falta de cumplimiento con el reemplazo de glucocorticoides también puede precipitar la insuficiencia suprarrenal aguda. Se debe educar a los pacientes sobre los peligros de omitir o suspender dosis, en especial en el perioperatorio o durante el tratamiento prolongado con glucocorticoides para otras enfermedades en las que la dosis diaria es mayor que la dosis de reemplazo (3 a 5 mg de prednisona o su equivalente por día), ya que la interrupción repentina del tratamiento con glucocorticoides puede actuar como un precipitante. Asimismo el cese abrupto del tratamiento por indicación médica puede ser causa de insuficiencia suprarrenal aguda.

    La tirotoxicosis coexistente no diagnosticada o el inicio del tratamiento con tiroxina en un paciente con insuficiencia suprarrenal no diagnosticada pueden precipitar la insuficiencia suprarrenal aguda.

Además los inductores del citocromo P-450 3A4 (CYP3A4) como avasimibe, carbamazepina, rifampicina, difenilhidantoína y hierba de San Juan, pueden aumentar el metabolismo de la hidrocortisona, lo que hace necesario el aumento de la dosis de glucocorticoides en pacientes que están recibiendo tratamiento debido a insuficiencia suprarrenal. También puede inducir una crisis addisoniana en pacientes con insuficiencia suprarrenal no diagnosticada.

En cambio, los inhibidores de CYP3A4 como voriconazol, jugo de pomelo, itraconazol, ketoconazol, claritromicina, lopinavir, nefazodona, posaconazola, ritonavir, saquinavir, telaprevir, telitromicina y conivaptan pueden inhibir el metabolismo de la hidrocortisona, aumentando los valores del cortisol y aumentando así el efecto supresor suprarrenal del tratamiento en marcha con glucocorticoides, pero el riesgo de insuficiencia suprarrenal aguda puede aumentar una vez suspendido el fármaco.


Tratamiento

    El tratamiento de la insuficiencia suprarrenal aguda es eficaz si se lo administra rápidamente, antes que la hipotensión prolongada genere efectos irremediables.

Consiste en la pronta administración de hidrocortisona IV, en un bolo de 100 mg, seguido por 200 mg cada 24 horas, administrado como infusión continua o como bolos IV o intramusculares (50 mg cada 6 horas, con dosis ulteriores adaptadas a la respuesta clínica del paciente).

Si no se dispone de hidrocortisona, se puede emplear otro glucocorticoide parenteral, como dexametasona (4 mg cada 24 hs), metilprednisolona (40 mg cada 24 hs), prednisolona (25 mg como bolo, seguidos de dos dosis de 25 mg, para un total de 75 mg en las primeras 24 hs; posteriormente, 50 mg cada 24 hs).

En niños, la hidrocortisona se debe administrar como un bolo parenteral de 50 mg por m2 de superficie corporal, seguido por 50 a 100 mg por m2 cada 24 hs (como infusión IV continua o como bolos IV o intramusculares cada 6 hs). La hidrocortisona (cortisol) es el fármaco preferido para el tratamiento de la insuficiencia suprarrenal aguda.

Las dosis sugeridas para prednisolona y dexametasona se basan sobre su potencia glucocorticoidea en relación con la hidrocortisona, según las guías actuales para la insuficiencia suprarrenal primaria.

La fludrocortisona no es necesaria si las dosis de hidrocortisona son mayores de 50 mg administrados cada 24 hs. En los pacientes con insuficiencia suprarrenal primaria, el tratamiento con fludrocortisona habitualmente se reanuda una vez resuelta la crisis addisoniana y ante la posibilidad de reemplazo con hidrocortisona por vía oral.

Durante una crisis en el adulto se debe administrar solución fisiológica (1000 ml en la primera hora), con cristaloides (por ej. cloruro de sodio isotónico al 0,9%) dado según las guías estándar y ajustado según el estado circulatorio del paciente, su peso y los trastornos coexistentes.

Se administra glucosa al 5% en solución fisiológica para la hipoglucemia (cuando la glucemia es menor de 3,9 mmol por litro (70 mg por decilitro).

En niños se administra un bolo de solución fisiológica a razón de 20 ml por kilo de peso, con dosis repetidas hasta 60 ml por kilo durante la primera hora. Si hay hipoglucemia, se administra glucosa a 0,5 - 1 g por kilo.

Algunas pocas veces los pacientes tienen insuficiencia suprarrenal y diabetes insípida. Los líquidos se deben administrar con precaución en los pacientes con diabetes insípida, estén o no recibiendo tratamiento, ya que el exceso de agua libre puede causar hiponatremia y demasiado poca puede causar hipernatremia. El emparejamiento cuidadoso de la diuresis y la infusión de solución fisiológica mantiene la isonatremia.

Es necesario investigar y tratar la enfermedad precipitante en todos los pacientes con insuficiencia suprarrenal aguda. La persistencia del shock a pesar del tratamiento de la crisis sugiere otra causa de hipotensión.

Tras el tratamiento de la insuficiencia suprarrenal aguda se debe disminuir progresivamente la dosis de hidrocortisona, en general durante 3 días, hasta llegar a la dosis habitual de mantenimiento del paciente. Se evaluarán las causas precipitantes prevenibles y se explicarán al paciente las estrategias preventivas, entre ellas la autoadministración de hidrocortisona parenteral.


Ámbito de atención

La prevención de la insuficiencia suprarrenal aguda depende de profesionales sanitarios atentos e informados (ambulancia, enfermería, médicos) y de la eficacia de la educación del paciente de modo que, de ser necesario, él pueda iniciar el aumento paulatino de la dosis de glucocorticoide.

Casos clínicos y estudios sistemáticos de la rapidez de la asistencia médica mostraron una gama de posibles retrasos y dificultades que pueden afectar la incidencia y el resultado de la insuficiencia suprarrenal aguda. Algunos factores, como la demora en la llegada de la ambulancia, pueden ser inevitables pero es importante ocuparse de ellos.

    Asegurar que las ambulancias tengan hidrocortisona inyectable puede ser muy útil para el tratamiento.

La evidencia reciente de conocimientos escasos sobre la insuficiencia suprarrenal y la crisis addisoniana entre algunos médicos subraya la importancia de la educación permanente.

El análisis hospitalario de episodios en los que el tiempo de respuesta es fundamental en el tratamiento de pacientes con insuficiencia suprarrenal, especialmente el tiempo que se tarda en administrar hidrocortisona IV, se puede emplear como punto de partida y garantía de calidad. Las auditorías del tratamiento en el hospital (ingreso a la unidad de cuidados intensivos, empleo de asistencia respiratoria, secuelas adversas y mortalidad) pueden contribuir a asegurar resultados adecuados.

En el hospital, el empleo de un sistema de alarma para indicar insuficiencia suprarrenal podría incentivar la administración del tratamiento de reemplazo de glucocorticoides y de dosis apropiadas de los mismos para procedimientos quirúrgicos.
Factores de los pacientes

Loa pacientes con insuficiencia suprarrenal se muestran con frecuencia insatisfechos con la atención médica, debido a horarios exigentes para el reemplazo de glucocorticoides, retraso en el diagnóstico inicial, disminución del bienestar postratamiento (en hasta el 40% de los pacientes) ansiedad relacionada con la crisis addisoniana.

La alteración funcional en pacientes con insuficiencia suprarrenal, manifestada por fatiga, disminución de la participación laboral debida a partes de enfermo y discapacidad, puede estar relacionada con el tratamiento de reemplazo decorticoides no circadiano o personalizado.

Además hay una gran variación interindividual en la farmacocinética de la hidrocortisona, y el tratamiento con hidrocortisona afecta la la salud mental y física a través de la alteración del metabolismo del triptófano.


Prevención

Las principales estrategias preventivas de la insuficiencia suprarrenal aguda son:

-indicaciones personalizadas para la administración complementaria de glucocorticoides para el estrés fisiológico,

- empleo de hidrocortisona parenteral, preferentemente en el domicilio, cuando no es posible tomar glucocorticoides por vía oral y

-provisión de dispositivos, como una pulsera o un collar que advierta a quienes atienden al paciente sobre el riesgo de insuficiencia suprarrenal aguda cuando los pacientes no se pueden comunicar verbalmente.

La dosis de glucocorticoides orales para el estrés, cuyo objetivo es replicar la respuesta del cortisol al estrés, es el doble o el triple de la dosis de reemplazo, según la intensidad del estrés (por ej, dosis doble para la fiebre <38,5°C y dosis triple para la fiebre ≥38,5°C), hasta la mejoría de la enfermedad).

Las dosis se basan sobre la imitación de la respuesta fisiológica a la enfermedad, pero la farmacocinética de la hidrocortisona oral es muy variable y los pacientes con metabolismo rápido pueden tener menor respuesta a dosis modestas que los que tienen metabolismo más lento.

Dosis mayores por vía parenteral pueden ser necesarias en casos de estrés intenso como la cirugía mayor y quizás alcancen la secreción suprarrenal máxima (aproximadamente 200 mg de hidrocortisona cada 24 horas [8,5 veces más que la producción normal]).

En pacientes con vómitos o diarrea se recomienda hidrocortisona parenteral (100 mg en adultos). Se debe enseñar a los pacientes y sus familiares a aplicar una inyección intramuscular de hidrocortisona y se los debe proveer con ampollas, agujas y jeringas. Cuando no se emplea el tratamiento para el estrés, el paciente puede progresar a la crisis addisoniana. La administración parenteral de hidrocortisona domiciliaria puede prevenirla.

La administración subcutánea de hidrocortisona en pacientes no obesos es una alternativa a la vía intramuscular que quizás sea más aceptable para los pacientes y que tiene efectos similares.

El artículo menciona algunas medidas que aumentan la comunicación, como una “tarjeta de corticoides” o su equivalente. Su empleo puede crecer a través de la educación de los pacientes.

A pesar de los esfuerzos para estimular a los pacientes a manejar su tratamiento con glucocorticoides a fin de prevenir la insuficiencia suprarrenal aguda, solo algunos pacientes lo logran eficazmente. Los programas de educación intensiva de los pacientes no son exitosos.
Reducción de la incidencia de insuficiencia suprarrenal aguda

La mayor aplicación de estrategias preventivas podría disminuir la incidencia de insuficiencia suprarrenal aguda, el rápido tratamiento domiciliario y en los servicios de salud podría reducir su gravedad y secuelas.

La inyección pre emergencia de hidrocortisona intramuscular o subcutánea puede evitar muchos episodios de insuficiencia suprarrenal aguda.


Enfoques a futuro

Se ha recomendado una jeringa precargada con hidrocortisona, similar al autoinyector de epinefrina, pero aún no está disponible. Se podrían Idear otros productos u otras vías para la administración de hidrocortisona, que sean de uso más sencillo para que los pacientes los empleen en emergencias, como un spray o polvo intranasal o inhalable.

Por último, otros sistemas para el reemplazo de hormona suprarrenal, como una “corteza suprarrenal bioartificial,” son atractivos. Para estos fines se podrían emplear células suprarrenales alogénicas o xenogénicas en un envase implantado como una cápsula de alginato.

Otro método, en el que las células podrían evitar el sistema inmunitario del paciente podría ser factible. De ser exitosas, estas propuestas mejorarán la calidad de vida de los pacientes con insuficiencia suprarrenal y eliminarán las crisis.

Autor: Rushworth LR, Torpy DJ, Falhammar H N Engl J Med 2019; 381:852-61

Resumen y comentario objetivo: Dr. Ricardo Ferreira