Recogiendo la información proporcionada por la Alzheimer’s Association (Asociación de Alzheimer, que agrupa a familiares y comunidad científica), el año 2018 ha aportado muchas noticias sobre la enfermedad de Alzheimer (EA). Se van asentando conocimientos y validando marcos teóricos, pero todavía queda mucho por conocer. En verdad, desconocemos hasta cuánto falta por conocer.

El Plan Nacional de Alzheimer norteamericano (¡en 2019 seguimos sin Plan Nacional en nuestro país!) fijó el 2025 como fecha para tener una terapia efectiva contra la EA. No parece que pueda llegarse a esta meta, a pesar de la elevada inversión privada (las compañías farmacéuticas más potentes tienen programas de desarrollo en EA que continúan a pesar de los fracasos) y públicas. El Congreso norteamericano financió, asociado su Plan Nacional, con 2.300 millones de dólares la investigación en Alzheimer. En 2011 el presupuesto era de 450 millones de dólares, ¡una quinta parte! (pueden consultarse éste y otros datos en: https://aspe.hhs.gov/pdf-report/national-plan-address-alzheimers-disease-2018-update). Además, la Chan-Zuckerberg Initiative (CZI) ha donado 52 millones de dólares a proyectos de investigación en enfermedades neurodegenerativas (1 millón de dólares se han destinado a la investigación liderada por un español que trabaja en Misuri, Carlos Cruchaga). También la fundación Bill Gates financia, con 30 millones de dólares, la viabilidad de un biomarcador diagnóstico precoz de la enfermedad.

En Europa las iniciativas son menores. La vieja Europa parece que espera que la joven América le ayude con su senectud y las enfermedades derivadas de ello. El Reino Unido ha generado un programa de diagnóstico precoz con un presupuesto anual de 90 millones de euros. Francia, en su 4º Plan Nacional (ahora ya de enfermedades neurodegenerativas), presupuesta unos 300 millones de euros anuales dedicados a investigación.

Para este año que entra, continuamos con las mismas medicaciones que se iniciaron hace ya un cuarto de siglo (tacrina, la primera medicación, fue comercializada en España en 1994) y que finalizaron su aprobación en 2002 con memantina. En estos 17 años desde la última licencia de comercialización, más de 600 fármacos han sido desestimados para su uso en la EA y otras enfermedades relacionadas (OER).

Como resultados positivos, cabe reseñar la importancia de las terapias no farmacológicas y de salud general en personas mayores. Los resultados del estudio escandinavo FINGER, de intervención multidominio (cambios en hábitos de alimentación, incrementar las relaciones interpersonales y controlar la salud cardiovascular) muestran que se reduce la aparición de deterioro cognitivo en los participantes, sobre todo si son portadores del alelo ApoE4 (marcador de riesgo genético para EA). También, los resultados del ensayo SPRINT MIND indican que controlar la tensión arterial sistólica por debajo de 120 mmHg en personas de 60 años reduce el deterioro cognitivo a los 4 años en casi una quinta parte.

Los ensayos clínicos con fármacos inmunológicos que se dirigen contra la beta-amiloide, BAN2401, aducanumab, ganterenumab, crenezumab y donanemab siguen en marcha. Está claro que estos fármacos reducen la carga amiloide, pero en menos de la mitad de los participantes con las dosis empleadas en los ensayos previos. Es por eso que los nuevos ensayos iniciados recientemente, salvo para aducanumab, han incrementado las dosis o la frecuencia de administración. Los desarrollos clínicos son largos y costosos. Serán esperables resultados de aducanumab para este año 2019 y de los otros probablemente no antes de 2023.

La vía que ha llegado a su fin es la inhibición de la beta-secretasa (BACE). Estas pequeñas moléculas orales, prometedoras por bloquear la producción de beta-amiloide, no han mostrado efectos. Tres de estos fármacos, atabecestat, lanabecestat y verubecestat han empeorado la cognición de los participantes y ocurrieron alteraciones de conducta transitorias. Probablemente esto fuera debido a que el bloqueo de BACE no fuese selectivo en las neuronas y que se bloquearan otras enzimas cerebrales. Dos inhibidores BACE muy selectivos, elenbecestat y CNP520, no han mostrado empeoramientos cognitivos y siguen ensayándose. CNP250 está siendo investigado como prevención precoz en personas asintomáticas portadoras del alelo ApoE4.

También se han iniciado durante el año pasado ensayos clínicos con vacunas activas anti-amiloide (CAD106 y Abvac40), línea que puede ser la que haga un sorpasso a la inmunoterapia pasiva de los anticuerpos monoclonales.

A finales de año, se presentaron los resultados preliminares del ensayo AMBAR, basado en plasmaféresis e infusión de albúmina repetidas. El ensayo no alcanzó resultados positivos, pero en un subgrupo, preespecificado en el Protocolo del ensayo, se observó una ralentización significativa del deterioro cognitivo y funcional. Es la primera vez en los últimos 20 años que se observa un resultado positivo. Pero no es suficiente y la ausencia de eficacia en fases iniciales de la enfermedad hace replantearse nuevamente la efectividad de este procedimiento invasivo.

Finalmente, la vía terapéutica anti-tau da sus primeros pasos, aunque todavía, como en los comienzos, con dudas. Parece que los anticuerpos dirigidos contra la porción N-terminal de la proteína tau (la porción más accesible a la fijación de los anticuerpos monoclonales) no serían efectivos, ya que esta porción no intervendría en la patogenia de la agregación. Se espera que los nuevos anticuerpos dirigidos contra la región intermedia y que han iniciado los ensayos, puedan ser útiles en las EA-OER que agregan tau fosforilada.

Las terapias generales anti-neurodegeneración han continuado mostrando resultados negativos. La terapia intranasal de insulina, que durante años ha estado en desarrollo por su potencial de estimular el factor de crecimiento insulínico (IGF) neuronal, ha arrojado una ausencia de beneficios en pacientes con deterioro cognitivo ligero o EA leve en el ensayo SNIFF. Lo mismo ha ocurrido con el ensayo de pioglitazona, un activador del receptor gamma activado por un proliferador de peroxisoma, utilizado en el tratamiento de la diabetes que se estaba ensayando en personas ApoE4 y polimorfismos del gen Tomm40. Nivaldipino, un antagonista del calcio con potencial modulador de la microcirculación cerebral, ha arrojado también resultados negativos en fase 3. Otros fármacos desestimados a lo largo del año han sido el antagonista 5Ht-6 intepirdina, el inhibidor de fosfodiesterasas BI409306, el agonista inverso serotoninérgico nelotanserina y el inhibidor RAGE azeliragon.

Más de 100 fármacos han sido ensayados solamente en 2018, de los que 26 se estaban ensayando en fase 3. Más de la mitad (57%) de los fármacos están diseñados con la intención de modificar o curar la enfermedad, seguidos por fármacos sintomáticos cognitivos (un 33%) que serían similares a los que ya disponemos en la actualidad. Finalmente, un 8% de los fármacos en desarrollo tienen como diana sintomática los síntomas conductuales asociados a las enfermedades neurodegenerativas.

Por tanto no se detiene la investigación, y esperemos que pronto podamos tener un futuro mejor para nuestros pacientes.

Dr. Guillermo García Ribas
Neurólogo.
Comité Científico kNOW Alzheimer


Bibliografía

Cummings J, Lee G, Ritter A, Zhong K. Alzheimer’s disease drug development pipeline: 2018. Alzheimers Dement. 2018; 4: 195-214. doi.org/10.1016/j.trci.2018.03.009.